ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ КО-АНАЛЬГЕТИКОВ В ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРИТА
Е. Д. Хайтович, Е. В. Ших Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
боль, воспаление, нестероидные противовоспалительные препараты, ко-анальгетики, остеоартрит, хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, гарпагофитум, комплекс ЫЕМ®, Мукосат
Хайтович Е. Д., Ших Е. В. Перспективы применения ко-анальгетиков в терапии остеоартрита. Фармакология & Фармакотерапия. 2022;
: 26-32. Б О! 10.46393/ 27132129_2022_2_26
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из самых популярных безрецептурных препаратов во всем мире. Однако данная группа лекарственных средств имеет ограничения по продолжительности назначения, а также обусловленные многочисленными нежелательными явлениями. В связи с этим продолжает оставаться актуальной задача поиска соединений с анальгетическим эффектом, применение которых в составе комплексной терапии позволило бы снизить дозу/избежать назначения НПВП и в то же время способствовать модификации заболевания. Ко-анальгетическим эффектом обладают глюкозамин, хондроитина сульфат, гиалуроновая кислота, коллаген, экстракт корня гарпагофитума. Проведенные исследования продемонстрировали возможность использования глюкозамина для облегчения боли при остеоартрите, улучшения физической функции. Эффекты основаны на снижении экспрессии ряда воспалительных и дегенеративных медиаторов. Результаты метаанализов показали, что величина эффекта хондроитина на боль колеблется от 0,13 (95% ДИ 0,00-0,27) до 0,75 (95% ДИ 0,50-0,99). Хондроитина сульфат оказывает влияние на структурные изменения суставов с симптоматическим эффектом в виде анальгезии. Имеющаяся доказательная база лежит в основе широкого применения хондроитина сульфата в фармакотерапии заболеваний суставов как в виде монотерапии в качестве лекарственных препаратов, так и в составе биологически активных добавок в качестве компонентов лечебной диеты. Согласно опубликованным результатам многочисленных исследований, гидролизат коллагена обладает хорошим профилем безопасности и обеспечивает снижение показателей интенсивности боли у пациентов, страдающих артритами. Экстракт корня гарпагофитума способен снизить потребность в НПВП за счет ингибирования экспрессии ЦОГ-2 и простагландина РСЕ2, а также оказывает дополнительное хондропротекторное действие, что играет важную роль в терапии боли у пациентов с заболеваниями суставов. Снижение выраженности болевого синдрома, а также замедление патологических процессов в суставах при применении ко-анальгетиков природного происхождения дают возможность избежать использования высоких дозировок и/или продолжительной терапии НПВП. Капсулы Мукосат® (экстракт корня гарпагофитума, запатентованный комплекс ЫЕМ® (содержит в своем составе коллаген), а также хондроитина и глюкозамина сульфат) — инновационная комбинация ко-анальгетиков природного происхождения.
PROSPECTS FOR THE USE OF CO-ANALGESICS IN THE THERAPY OF OSTEOARTHRITIS
pain, inflammation, non-steroidal anti-inflammatory drugs, co-analgesics, osteoarthritis, chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, harpagophytum, complex NEM®, Mucosat
E. D. Khaitovich, E. V. Shikh I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Khaitovich E. D., Shikh E. V. Prospects for the use of co-analgesics in the therapy of osteoarthritis. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022;
: 26-32 DOI 10.46393/ 27132129_2022_2_26
Факторы, ограничивающие длительное применение НПВП
В связи с этим продолжает оставаться актуальной задача поиска активных соединений, применение которых в составе комплексной терапии позволило бы снизить дозу/избежать назначения НПВП и способствовать модификации заболевания.
Биологически активные соединения, обладающие свойствами адъювантных анальгетиков
Применение адъювантных анальгетических препаратов (ко-анальгетиков) является одним из ключей к успеху в эффективном и безопасном обезболивании. На данный момент адъювантные обезболивающие препараты нашли применение в различных областях медицины и занимают свое место в терапии хронического болевого синдрома.
Глюкозамин и хондроитин имеют сходные эффекты — анаболический, антикатаболический, противовоспалительный — и разные точки приложения: глюкозамин
Glucosamine Control Std. Mean Difference Std. Mean Difference
Study or Sub-group Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Fixed, 95% CI Year IV. Fixed, 95% CI
Heterogeneity: x2 = 6.82, df = 7 (p = 0.450); I2 = Test for overall effect: Z = 2.30 (p = 0.02) 0% -1 -0,5 Glucosamine 0,5 1 Control
Динамика выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале у пациентов, получавших глюкозамин, в сравнении с плацебо
ной длинной форме плода с извитыми шипами, но в медицине с лекарственной целью применяется именно корень гарпагофитума. В настоящее время корень дьявольского когтя широко используется во всем мире при производстве как БАД, так и лекарственных препаратов. Основными фармакологически активными веществами экстракта корня гарпагофитума являются иридоидные соединения (гарпагозиды), обладающие противовоспалительной, обезболивающей, антиаритмической, спазмолитической активностью. Существует гипотеза о том, что фармакологический механизм действия опосредуется через центральную нервную систему с возможными периферическими антиноцицептивными эффектами. Экспериментальные исследования продемонстрировали снижение эффективности применения при введении налоксона, что подтверждает вовлеченность в механизм опиоидергических путей.
онное растительное лекарственное средство для умень- 5.
Имеющаяся доказательная база эффективности хондроитина сульфата лежит в основе широкого применения этого соединения в фармакотерапии заболеваний 9. суставов как в виде монотерапии в качестве лекарственных препаратов, так и в составе биологически активных добавок в качестве компонентов лечебной диеты. Помимо хондроитина сульфата, целый ряд соединений природного происхождения обладают ко-анальгетическими 10. эффектами, подтвержденными результатами РКИ и ме-таанализов, что открывает перспективы их использования у пациентов с интенсивным болевым синдромом, значительно снижающим качество жизни. Уменьшение 11. выраженности болевого синдрома, а также замедление патологических процессов в суставах дают возможность избежать применения высоких дозировок и/или про- 12. должительной терапии НПВП, обладающих широким спектром серьезных, а зачастую и угрожающих побочных эффектов. Капсулы Мукосат® — это инновационная комбинация компонентов природного происхожде- 13. ния (экстракт корня гарпагофитума, запатентованный 14. комплекс NEM® (содержит в своем составе коллаген), а также хондроитина и глюкозамина сульфат), обусловливающих возможность применения капсул в качестве 15. ко-анальгетика.
Применение ко-анальгетиков является перспективным направлением повышения эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии па- 16.
циентов с остеоартритом.
1. Montinari M. R., Minelli S., De Caterina R. The first
3500 years of aspirin history from its roots — a concise sum- 17.
mary. Vascul. Pharmacol. 2019; 113: 1-8.
2. Tsutsumi S., Gotoh T., Tomisato W. et al. Endoplasmic re-ticulum stress response is involved in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced apoptosis. Cell. Death Differ. 18. 2004; 11
: 1009-1016.
3. Gupta A., Bah M. N SAIDs in the treatment of postoperative pain. Curr. Pain Headache Rep. 2016; 20
: 62.
4. Nelson A. E., Allen K. D., Golightly Y. M. et al. A systematic 19. review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: the chronic osteoarthritis management initiative of the U. S. bone and joint initiative. Semin. Arthritis Rheum. 2014; 43: 701-712.
James D. S. The multisystem adverse effects of NSAID therapy. J. Am. Osteopath. Assoc. 1999; 99 (Suppl. 11): S1-S7. Arfe A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al.; Safety of Non-ste-roidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. B MJ. 2016; 354: i4857.
Dreischulte T., Morales D. R., Bell S., Guthrie B. Combined use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with diuretics and/or renin-angiotensin system inhibitors in the community increases the risk of acute kidney injury. Kidney Int. 2015; 88
: 396-403.
20. Maizels M., McCarberg B. Antidepressants and antiepilep- 35. tic drugs for chronic non-cancer pain. Am. Fam. Physician.
2005; 71
: 483-490.
21. Nava-Mesa M. O., Aispuru Lanche G. R. Role of B vitamins, 36. thiamine, pyridoxine, and cyanocobalamin in back pain
and other musculoskeletal conditions: a narrative review. Semergen. 2021; 47
: 551-562.
22. De Grandis D. Acetyl-L-carnitine for the treatment 37. of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a short
review. C NS Drugs. 2007; 21 (Suppl. 1): 39-43.
23. Evans J., Jacobs T., Evans E. Role of acetyl-L-carnitine in the 38. Лечение диабетической периферической нейропатии. Анна. Фарма-
котер. 2008 г.; 42: 1686-1691.
24. Уилсон А.Д., Харт А., Виберг М., Теренги Г. Ацетил-L-карнитин увеличивает регенерацию нервов и реиннервацию органов-мишеней — морфологическое исследование. Ж. Пласт. Реконстр. Аэс- 39. эт. Хирург. 2010 г.; 63: 1186-1195.
25. Пизано К., Пратеси Г., Лаккабу Д. и др. Паклитаксел и цисплатин-индуцированная нейротоксичность: защитная роль ацетил-L-карнитина. Клин. Рак. Рез. 2003 г.; 9
: 5756-5767.
26. Де Грандис Д., Минарди К. Ацетил-L-карнитин (левацекар-девять) в лечении диабетической нейропатии. Долгосрочное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Наркотики 41. Р.Д. 2002; 3
: 223–231.
27. Комитет Сената США по здравоохранению, образованию, труду и пенсиям, Подкомитет по проблемам старения. Роль Центра по контролю заболеваний в борьбе с бременем артрита. Вашингтон, округ Колумбия: Министерство здравоохранения и социальных служб, 2004.
.
29. МакАлиндон Т.Е., ЛаВэлли М.П., Гулин Дж.П., Фелсон Д.Т. Глюкозамин и хондроитин для лечения остеоартрита: 44. Систематическая оценка качества и метаанализ. Дж АМА.
2000 г.; 283
: 1469–1475.
30. Чиусароли Р., Пьеполи Т., Занелли Т. и др. Экспериментальная фармакология глюкозамина сульфата. Межд. Дж. Ревматол. 2011 г.; 45. 2011: 939265.
31. Мантовани В., Маккари Ф., Вольпи Н. Хондроитинсульфат
и глюкозамин как модифицирующее заболевание средство против остеоартрита 46.
лекарственные средства (ДМОАД). Курс. Мед. хим. 2016 г.; 23
: 11391151. 47.
32. Огата Т., Идено Ю., Акаи М. и др. Эффекты глюкозамина у пациентов с остеоартритом коленного сустава: систематический обзор и метаанализ. Клин. Ревматол. 2018 год; 37
: 2479-2487. 48.
iНе можете найти то, что вам нужно? займитесь подбором литературы.
33. Вильди Л.М., Рейно Дж.П., Мартель-Пеллетье Ж. и др. Сульфат хондрои-олова уменьшает как потерю объема хряща, так и поражение костного мозга у пациентов с остеоартритом коленного сустава, начиная уже через 6 месяцев после начала терапии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование с использованием МРТ.
Энн. Реум. Дис. 2011 г.; 70
: 982-989. 49.
34. МакАлиндон Т.Е., Баннуру Р.Р., Салливан М.С. и др. O Рекомендации ARSI по нехирургическому лечению остеоартрита коленного сустава. Хрящевой остеоартрит. 2014 г.; 22
: 363–388.
Сингх Дж. А., Нурбалучи С., Макдональд Р., Максвелл Л. Дж. Хондроитин при остеоартрите. Система Кокрановской базы данных. Версия 2015 г.; 1: CD005614.
Бодар К., Ленгеле Л., Леклерк В. и др. Симптоматическая эффективность фармакологического лечения остеоартрита коленного сустава: систематический обзор и сетевой метаанализ с 6-месячным временным горизонтом. Наркотики. 2020; 80
: 1947–1959. Клегг Д.О., Реда Д.Дж., Харрис К.Л. и др. Глюкозамин, хондроитинсульфат и их комбинация при болезненном остеоартрите коленного сустава. Н. англ. Дж. Мед. 2006 г.; 354
: 795-808. Мартель-Пеллетье Ж., Рубиль К., Абрам Ф. и др. Анализ первой линии влияния лечения на прогрессирование структурных изменений при остеоартрите коленного сустава в течение 24 месяцев: данные когорты инициативы по прогрессированию остеоартрита. Анна. Реум. Дис. 2015 г.; 74
: 547–556.
Кастроджованни П., Тровато Ф.М., Лорето К. и др. Нутрицевтические добавки в лечении и профилактике остеоартрита. Межд. Дж. Мол. наук. 2016 г.; 17: 2042. Мюллер Р.Д., Джон Т., Коль Б. и др. Сверхэкспрессия L-10 по-разному влияет на экспрессию генов хрящевого матрикса в ответ на TNF-a в суставных хондроцитах человека in vitro. Цитокин. 2008 г.; 44: 377-385.
Гарсиа-Коронадо Х. М., Мартинес-Ольвера Л., Элисон-ду-Омана Р. Э. и др. Влияние добавок коллагена на симптомы остеоартрита: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Межд. Ортоп. 2019 год; 43
: 531538.
Музила М., Верлемарк Г., Ортис Р. и др. Оценка разнообразия Harpagophytum с помощью маркеров RAPD и ISSR свидетельствует об интрогрессии. Эредитас. 2014 г.; 151 (4-5): 91-101.
Брендлер Т. От кустарниковой медицины до современной фитофармацевтики: библиографический обзор когтя дьявола (Harpagophytum spp.). Фармацевтика (Базель). 2021 год; 14
: 726. Чантре П., Каппеларе А., Леблан Д. и др. Эффективность и переносимость Harpagophytum procumbens по сравнению с диацерхеином при лечении остеоартрита. Фитомедицина. 2000 г.; 7
: 177–183.
Влачояннис Дж. Э., Кэмерон М., Хрубасик С. Систематический обзор эффективности коры ивы при болях в опорно-двигательном аппарате. Фитотер. Рез. 2009 г.; 23
: 897–900. Полные монографии Немецкой комиссии E. Therapeutic guide to herbal medicines. 2014: 120-121. World Health Organization. Radix Harpagophyti. In: WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. Geneva: World Health Organization, 2007; 3: 182-193. I SBN 9241545372EMA.
Assessment Report on Harpagophytum procumbens DC and/or Harpagophytum zeyheri Decne., Radix. E MA/ HMPC/627058/2015. London, UK: Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), 2016. https://www. ema.europa.eu/en/documents/herbal-summary/dev-ils-claw-root-summary-public_en.pdf. Mahomed I. M., Ojewole J. A. Analgesic, antiinflammatory and antidiabetic properties of Harpagophytum procumbens DC (Pedaliaceae) secondary root aqueous extract. Phyto-ther. Res. 2004; 18
: 982-989.
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОКСИКАМОВ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ
мелоксикам, нестероидные противовоспалительные препараты, оксикамы, циклооксигеназа, кардиотоксичность, гепатотоксичность, болевой синдром
Хайтович Е. Д., Ших Е. В. Клинико-фармакологические особенности оксикамов: эффективность, безопасность. Фармакология & Фармакотерапия. 2022;
: 8-17. Б О! 10.46393/27132129_2022_5_8
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначаются пациентам с болевым синдромом и воспалением. Циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) представляют собой бифункциональные гомодимерные ферменты, которые насыщают кислородом арахидоновую кислоту с образованием простагландина Н2. Оксикамы — класс НПВП, обладающих противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим терапевтическим действием. Большинство оксикамов являются неселективными ингибиторами ферментов ЦОГ: пироксикам — неселективный ингибитор ЦОГ-1, лорнокискам, теноксикам — неселективные с равноценным ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Исключение составляет мелоксикам, который в большей степени ингибирует ЦОГ-2. Препараты класса оксикамов демонстрируют схожие фар-макокинетические параметры. Однако при назначении терапии следует учитывать особенности каждого препарата, достоинства и недостатки. Например, различающийся период полувыведения, наличие селективности в отношении ЦОГ, а также различную скорость достижения и величину концентрации в синовиальной жидкости. Мелоксикам в настоящее время занимает одну из наиболее выгодных позиций среди прочих НПВП, что обусловлено оптимальным соотношением в профиле эффективность/безопасность. Препарат обладает относительно низким риском развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
meloxicam, non-steroidal anti-inflammatory drugs, oxicams, cyclooxygenase, cardiotoxicity hepatotoxicity, pain syndrome
Khaitovich E. D., Shih E. V. Clinical and pharmacological features of oxycams: efficacy, safety. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022;
: 8-17.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are prescribed for patients with pain and inflammation. Cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) are bifunctional homodimeric enzymes that oxygenate arachidonic acid to form prostaglandin H2. Oxycams are a class of NSAIDs that have anti-inflammatory, analgesic and antipyretic therapeutic effects. Most oxicams are nonselective inhibitors of COX enzymes: piroxicam is a non-selective inhibitor of COX-1, lornokiscam, tenoxicam are non-selective with equivalent inhibition of COX-1 and COX-2. The exception is meloxicam, which inhibits COX-2 to a greater extent. Drugs of the oxicam class show similar pharmacokinetic parameters. However, when prescribing therapy, one should take into account the characteristics of each drug, the advantages and disadvantages. For example, a different half-life, the presence of selectivity for COX, as well as a different rate of achievement and concentration in the synovial fluid. Meloxicam currently occupies one of the most advantageous positions among other NSAIDs, due to the optimal ratio in the efficacy/safety profile. The drug has a relatively low risk of developing undesirable effects on the part of the gastrointestinal tract and the cardiovascular system.
Салицилаты: ацетилсалициловая кислота, дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат Алканоны:набуметон
Пиразолидины: фенилбутазон, метамизол натрия
Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак
Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак, ацеклофенак Производные сульфонамида: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб
Оксикамы: пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам
Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен
Риски нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении НПВП
е ц А е о о. и 1=1 е л е £ I д н и и П а заА
Рис. 1. Относительные риски и 95% доверительные интервалы нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанных с применением отдельных НПВП
Всего в систематический обзор были включены 2984 статьи, из которых 59 отобраны для извлечения данных, из них 28 исследований соответствовали критериям включения в метаанализ. Эти работы позволили оценить относительные риски (ОР) при использовании 16 различных НПВП.
Результаты данного метаанализа подтвердили вариабельность ОР среди отдельных НПВП. Самые низкие ОР наблюдались при применении ацеклофенака, целе-коксиба и ибупрофена, самые высокие — при применении пироксикама, кеторолака и азапропазона.
Гепатопатии возникают в результате токсического действия лекарственных препаратов на печень. Потенциально гепатотоксичными являются все фармакологические средства, метаболизирующиеся в печени. Вероятность поражения печени определяется как свойствами самого препарата, так и индивидуальными особенностями пациента. Проведенные во Франции исследования показали, что на 100 тыс. жителей этой страны приходится 13,9 случая лекарственных поражений печени. В Испании этот показатель составляет 34,2 на 1 млн жителей. Повреждающее действие на гепатоциты оказывают только реактивные метаболиты, которые могут вступать в химические реакции
Препарат (МНН) Количество человек, Заболевания печени Острая гепатотоксичность
принимающих данный НПВП (человек/лет) Количество случаев Показатели на 100 тыс. человек Общий коэффициент (95% ДИ) Количество случаев Показатели на 100 тыс. человек Общий коэффициент (95% ДИ)
Нимесулид 48 294 17 35,2 1,9 (1,1-3,3) 16 33,1 2,2 (1,3-3,9)
Диклофенак 35 760 14 39,2 2,1 (1,2-3,8) 8 22,4 1,5 (0,7-3,2)
Пироксикам 22 051 5 22,7 1,2 (0,5-3,1) 4 13,6 1,2 (0,4-3,4)
Кетопрофен 19 848 5 25,2 1,4 (0,6-3,4) 4 20,2 1,4 (0,5-3,8)
Кеторолак 5992 4 66,8 3,7 (1,3-10,0) 2 33,4 2,3 (0,6-9,2)
Ибупрофен 4482 2 44,6 2,4 (0,6-10,0) 2 44,6 3,0 (0,7-12,4)
Напроксен 7833 2 25,5 1,4 (0,3-5,7) 1 12,8 0,9 (0,1-6,2)
Целекоксиб 6619 1 15,1 0,8 (0,1-6,6) 1 15,1 1,0 (0,1-7,3)
Пироксикама циннамат 1541 1 64,9 3,6 (0,2-12,5) 1 64,9 4,4 (0,3-13,7)
Флурбипрофен 1022 1 97,8 5,4 (0,3-14,9) 1 97,8 6,6 (0,3-13,4)
Использование НПВП в прошлом 378 433 69 18,2 1,0 56 14,8 1,0
Авторы исследования, год Дизайн исследования Частота случаев гепатотоксичности (уровень АЛТ г 3 ВГН) на 100 тыс. пациенто-лет (95% ДИ)
Garcia Rodriguez et al., 1992 Ретроспективное когортное исследование, перекрестный дизайн 9 (6-15)
Traversa et al., 2003 Ретроспективное когортное исследование 1,4 (1,0-2,1)
de Abajo et al., 2004 Ретроспективное исследование типа «случай — контроль» 2,4 (2,0-2,8)
Rubenstein et al., 2004 Систематический обзор 3,1/23,4
Rostom et al., 2005 Систематический обзор 0,29 (0,17-0,51)
Laine et al., 2009 Продолжительное проспективное исследование 2,1 (1,9-2,3)
Препарат Картина поражения печени Предполагаемый механизм Частота возникновения
Ацетилсалициловая кислота Острый и хронический гепатит, синдром Рейно Прямой дозозависимый Низкая
Диклофенак Острый и хронический гепатит, комбинированное повреждение, «чистый» холестаз Метаболический, иммунологический Низкая
Ибупрофен Острый гепатит и дуктопения Метаболический Низкая
Напроксен Холестатическое и смешанное повреждение Метаболический Низкая
Коксибы Острый гепатит и смешанное повреждение Метаболический Низкая
Оксикамы Острый гепатит, массивный и субмассивный некроз, холестаз и дуктопения Метаболический Низкая
Нимесулид Метаболический острый гепатит, «чистый» холестаз Метаболический Умеренная
Примечание. Гепатотоксичность, вызванная оксикамами, является редкой клинической ситуацией, что выгодно выделяет этот класс НПВП в плане безопасности и перспективы длительного применения.
Оксикамы: сравнительная характеристика представителей этого класса НПВП
Оксикамы тесно связываются с белками плазмы. Это высокоэффективные препараты для лечения ревматологических заболеваний и для уменьшения по-
Особенности физико-химических свойств мелоксикама
Исследования физико-химических свойств ме-локсикама продемонстрировали, что он характеризуется очень низкой растворимостью в кислой среде. Это свидетельствует о том, что препарат может вы-
Таблица 6. Особенности химического строения оксикамов
о о С^ IX, О,, ,0 . С И. О Н О Ч-^
Оксикамы структурно отличаются от всех других НПВП: 4-гидроксильная группа в тиазиновом кольце взаимодействует с Ser-530 через водородные связи, в то время как две координированные молекулы воды опосредуют полярное взаимодействие между оксикамом и ЦОГ (табл. 6). Вращение Leu-531 в комплексе открывает своеобразный «карман», который не используется другими НПВП для связывания с активным центром ЦОГ (рис. 3).
Эффективность и безопасность применения оксикамов
Препараты класса оксикамов демонстрируют схожие фармакокинетические параметры (табл. 7). Однако при назначении терапии следует учитывать особенности каждого препарата, достоинства и недостатки. Например, различающийся период полувыведения, наличие селективности в отношении ЦОГ, а также различную скорость достижения и величину концентрации в синовиальной жидкости.
Таблица 7. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров некоторых представителей оксикамов
Препарат Биодоступность Связывание с белками плазмы Время достижения ^ах ^/2 Метаболизм Концентрация в синовиальной жидкости Авторы исследования, год
Мелоксикам 90% 99% 5-6 часов 15-20 часов СУР2С9; в меньшей степени СУР3А4 Концентрация в синовиальной жидкости составляет 50% Стах в плазме* й. Тигск е! а1., 1996
Теноксикам так же, как и мелоксикам, быстро всасывается из ЖКТ в неизмененном виде, его биодоступность составляет 100%. Стах после применения внутрь достигается через 2 часа. Фармакокинетика теноксикама линейна в диапазоне доз от 10 до 100 мг. При рекомендуемой дозе 20 мг один раз в день стабильные концентрации в плазме достигаются при приеме препарата в течение 10-15 дней, при этом не наблюдается кумуляции препарата. Средняя концентрация при пе-роральном приеме 20 мг теноксикама один раз в день составляет 11 мг/л и остается стабильной, этот уровень может сохраняться при проведении лечения в те-
Нельзя не отметить значение фармакогенети-ческих аспектов при назначении оксикамов для минимизации побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Основной метаболит мелоксикама -5′-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы) — образуется путем окисления промежуточного метаболита — 5′-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов, составляющих соответственно 16 и 4% от величины дозы препарата, принимает участие пероксидаза. Биотрансформация теноксикама и лор-ноксикама осуществляется посредством изофермен-та CYP2C9. Вследствие наличия полиморфизма гена, кодирующего данный изофермент, существуют люди с медленным и быстрым метаболизмом. Пациенты, имеющие варианты гена CYP2C8*3 (rs11572080; rs10509681), CYP2C9*2 (rs1799853) или CYP2C9*3 (rs1057910), демонстрируют повышенный риск раз-
Резюме данных по клинической эффективности оксикамов
В другом исследовании G. Engelhardt и соавт. изучались противовоспалительные, анальгезирующие и жаропонижающие свойства мелоксикама на различных моделях животных в сравнении с пироксика-мом, диклофенаком, индометацином и рядом других НПВП. Был сделан вывод об отсутствии эффекта ме-локсикама на модели боли при растяжении внутренних органов. Как и другие НПВП, мелоксикам не оказывал влияния на температуру тела крыс в диапазоне противовоспалительных доз, но уменьшал лихорадку у крыс дозозависимым образом. Пироксикам оказы-
Высокая эффективность и безопасность мелок-сикама российского производства — препарата Артро-зан — была продемонстрирована в клинических исследованиях.
Резюме данных по безопасности применения оксикамамов
В настоящее время безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 для сердечно-сосудистой системы подвергается сомнению, поскольку этот класс препаратов избирательно снижает выработку простацикли-на (PGI2), не ингибируя тромбоксан (Tx) B2, что, как предполагается, приводит к общему увеличению риска тромбообразования. Плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 79 здоровых взрослых, показало, что мелоксикам в дозах 7,5, 15 и 30 мг
Таким образом, полученные результаты открывают перспективу применения мелоксикама у пациентов с повышенным риском тромбообразования.
Мелоксикам (Артрозан) в настоящее время занимает одну из наиболее выгодных позиций среди прочих НПВП, что обусловлено оптимальным соотношением в профиле эффективность/безопасность.
Препарат обладает относительно низким риском развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Мелоксикам является препаратом выбора для огромного количества пациентов с хроническими и острыми заболеваниями суставов и позвоночника (остеоартроз, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева — анкилозиру-ющий спондилит, прочие дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом).
Фармакокинетическими преимуществами мелоксикама (Артрозана) являются: оптимальный период полувыведения, что делает его достаточно удобным в применении; отсутствие существенного влияния печеночной или почечной недостаточности средней степени тяжести на фармакокинетические параметры, что повышает безопасность и не требует корректировки режима дозирования; достижение мелоксикамом эффективных концентраций в синовиальной жидкости уже после первого применения с последующим постоянным соотношением концентрации лекарственного препарата между синовиальной жидкостью и плазмой, определяет быстрый и стабильный клинический эффект.
Основное преимущество мелоксикама (Ар-трозана) — хорошая переносимость пациентами, что, в свою очередь, может быть связано с особенностями в его химической структуре и механизмом фармако-
Мелоксикам (Артрозан) может быть рекомендован для лечения болевых синдромов различного ге-неза. Препарат является одним из наиболее часто используемых среди НПВП. Широкое применение в мире, большое количество проведенных экспериментальных и клинических исследований позволили сформировать обширную доказательную базу.
Выбирая оптимальный НПВП, следует учитывать химическую гетерогенность данной группы препаратов. Различия в химической структуре препаратов часто могут обусловливать особенности механизма действия, а также определять профиль безопасности. Учет клини-ко-фармакологических особенностей каждого НПВП позволит выработать персонализированный подход к назначению препаратов этого класса, что откроет новые возможности для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.
1. Wongrakpanich S., Wongrakpanich A., Melhado K., Ran-gaswami J. A comprehensive review of non-steroidal anti-inflammatory drug use in the elderly. Aging Dis. 2018; 9
: 143-150.
2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. Смоленск, 2006.
3. Henry D., McGettigan P. Epidemiology overview of gastrointestinal and renal toxicity of NSAIDs. Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2003; (135): 43-49.
5. Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J. L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study. A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. J AMA. 2000; 284
: 1247-1255.
7. Massó González E. L., Patrignani P., Tacconelli S., García Rodríguez L. A. Variability among nonsteroidal antiinflam-matory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum. 2010; 62
: 1592-1601.
фармакология & фармакотерапия / Выпуск № S, 2022
ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized, controlled Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT). P LoS Clin. Trials. 2006; 1
: e33.
Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012; 35
: 11271146.
Полухова Ш. М., Мусаева Э. М., Гусейнова Г. А. и др. Лекарственные гепатопатии. Вестник ВГМУ 2018; 17
: 29-36.
Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. B MJ. 2003; 327 (7405): 18-22.
Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: what is the actual risk of liver damage? World J. Gastroenterol. 2010; 16 (45): 5651-5661.
Lucido M. J., Orlando B. J., Vecchio A. J., Malkowski M. G. Crystal structure of aspirin-acetylated human cycloox-ygenase-2: insight into the formation of products with reversed stereochemistry. Biochemistry. 2016; 55
: 1226-1238.
Путилина М. В., Теплова Н. В. Возможности индивидуального подхода к выбору нестероидного противовоспалительного препарата для коморбидного пациента с учетом клинико-фармакологических характеристик препарата на примере класса оксикамов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122
: 36-41.
Martínez-Araya J. I., Salgado-Morán G., Glossman-Mit-nik D. Computational nanochemistry report on the oxi-cams — conceptual DFT indices and chemical reactivity. J. Phys. Chem. B. 2013; 117
: 6339-6351. Luger P., Daneck K., Engel W. et al. Структура и физико-химические свойства нового НПВП мелоксикама. Евро. Дж. Фарм. наук. 1996 год; 4
: 175–187.
Ахмед М. О., Аль-Бадр А. А. Лорноксикам. Профили Заместитель лекарственного средства. Эксип. Отн. Методол. 2011 г.; 36: 205-239. Феннер Х. Сравнительная биохимическая фармакология оксикамов. Евро. Дж. Ревматол. Воспаление. 1987 год; 9
: 3-7. Лапик Ф., Вернь П., Жузо Ж.-Ю. и другие. Суставная диффузия мелоксикама после однократного перорального приема: связь с ингибированием циклооксигеназы в синовиальных клетках. Клин. Фармакоки-нет. 2000 г.; 39
: 369–382.
Баннварт Б., Неттер П., Лапик и др. Концентрации теноксикама в синовиальной оболочке и суставном хряще человека. Действия агентов. 1991 год; 32 (3–4): 295–298.
Радхофер-Вельте С., Диттрих П. Определение нового нестероидного противовоспалительного препарата лорноксикама и его основного метаболита в плазме и синовиальной жидкости. Ж. Хрома-тогр. Б. Биомед. наук. Прил. 1998 год; 707 (1-2): 151-159. Сырова Г., Тишакова Т., Левашова О., Савельева О. Биохимическое подтверждение противовоспалительной активности фармацевтических композиций на основе оксикама. J ОТССА. 2018 год; 5
: 1407–1412.
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Артрозан таблетки ЛП-№ (000755)-(РГ-Ш)-040522.
24. Инструкция по медицинскому применению препарата ЛП-007100-160621.
25. Инструкция по медицинскому применению препарата ЛП-006848, 2021 г.
.
26. Агундес Дж. А., Гарсиа-Мартин Э., Мартинес К. Генетически обусловленное нарушение CYP2C8- и CYP2C9-зависимого метаболизма НПВП как фактор риска желудочно-кишечных кровотечений: комбинация фармакогеномики и метаболомики, необходимая для улучшения персонализированная медицина? Экспертное мнение. Метаб. препарата. Токсикол. 2009 г.; 5
: 607-620.
27. Сюй С., Рузер К.А., Марнетт Л.Дж. Оксикамы, класс нестероидных противовоспалительных препаратов и другие. Я УБМБ Жизнь. 2014 г.; 66
: 803-811.
28. Халил Н. Ю., Альдосари К. Ф. Мелоксикам. Профили Заместитель лекарственного средства. Эксип. Отн. Методол. 2020; 45: 159-197.
29. Энгельхардт Г. Фармакология мелоксикама, нового нестероидного противовоспалительного препарата с улучшенным профилем безопасности за счет преимущественного ингибирования ЦОГ-2. Бр. Дж. Ревматол. 1996 год; 35 (Приложение 1): 4–12.
30. Энгельхардт Г., Хомма Д., Шлегель К. и другие. Противовоспалительные, обезболивающие, жаропонижающие и родственные свойства мелоксикама, нового нестероидного противовоспалительного средства с хорошей желудочно-кишечной переносимостью. Воспаление. Рез. 1995 год; 44
: 423–433.
31. Надь Э., Вайда Э., Вари С. и др. Мелоксикам улучшает разрушение хрящей и субхондральной кости при остеоартрите у крыс, вызванном монойодоацетатом. Вглядеться. Дж. 2017; 5: е3185.
32. Каратеев А. Е. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов в описании клинической практики: новые возможности. Консилиум Медикум. 2018 год; 20
: 88-94.
33. Яр Дж. С., Сирл С., МакКаллум С. и др. Функция тромбоцитов: мелоксикам внутривенно в образцах цельной крови здоровых добровольцев. Клин. Фармакол. Лекарство. Дев. 2020; 9
: 841-848.
34. Йокум Д., Флейшманн Р., Далгин П. и др. Безопасность и эффективность мелоксикама при лечении остеоартрита: 12-недельное двойное слепое многодозовое плацебо-контролируемое исследование. Мелоксикам Исследователи остеоартрита. Арх. Стажер. Мед. 2000 г.; 160
: 2947–2954.
35. Каратопук Д. У., Гокимен А. Влияние теноксикама на ткань печени крыс. Турок. Дж. Гастроэнтерол. 2010 г.; 21
: 146–152.
36. Хайнц Р.К. Теноксикам и функция почек. Препарат Саф. 1995 год; 12
: 110-119.
38. Эльшафи Х.С., Садик С.А., Камеле И. и др. Биологические и спектроскопические исследования новых металлокомплексов Теноксикама и 1,10-фентролина. Молекулы. 2020; 25
: 1027.
