Встретиться с Алексеенко непросто. Она заканчивает поздно вечером то в одной части города, то в другой. После регистрации своей компании Ирине пришлось решать задачи, с которыми не сталкивается обычный научный сотрудник: искать инвесторов, общаться с патентным ведомством, руководить людьми в лабораториях; параллельно она читает лекции про то, как создать ГМО в домашних условиях и проводит опыты на мышах.
— Разберемся сразу, — начинает Алексеенко, — рак на продвинутых стадиях вылечить нельзя. Все разговоры про то, что ученые победили рак или победят завтра, — абсолютная ерунда. Это единственная болезнь, которая с невероятной скоростью вырабатывает устойчивость к препаратам.
Ее лекарство предназначено для лечения рака головы и шеи; в России это 50 тысяч пациентов в год. « Из них 37 процентов умрут в первый год после постановки диагноза, поскольку эффективного метода лечения до сих пор не было». АнтионкоРАН-М работает как бомба замедленного действия. На первом этапе нанокапсула с молекулой ДНК попадает в опухоль. « Она содержит два гена: ген-убийцу и ген-иммуностимулятор», — добавляет Алексеенко. На втором — пациенту внутривенно вводят ганцикловир. « Его знают все, кто хоть раз лечил герпес». Ген-убийца вырабатывает белок, который превращает ганцикловир в токсин, а ген-иммуностимулятор привлекает к опухоли клетки иммунной системы и учит их распознавать рак. Небольшой взрыв на клеточном уровне — и иммунная система разделывается с опухолью.
— Это показали испытания на животных, — говорит Алексеенко. — На них препарат работает, все по плану. Но мы можем вылечить хоть всех мышей на планете, но не помочь и одному человеку. Поэтому лекарства от рака дико дорогие: на исследования уходит колоссальное количество времени и ресурсов.
В США похожий препарат стоит 65 тысяч долларов. Это колоссальные траты. Если все получится, стоимость АнтионкоРАН-М будет в триста раз меньше. Но прежде лекарство должно пройти испытания на людях, это будет стоить около 200 миллионов рублей. Таких денег у Алексеенко нет: «К сожалению, государство сейчас не выделяет гранты на проведение клинических испытаний». Чтобы привлечь внимание инвесторов к проекту, она решила участвовать в акселераторе GenerationS — форуме, где ученые, предприниматели, а иногда просто изобретатели борются за чек в восемь миллионов. Стоило Алексеенко его выиграть, на сибирского ученого обрушилась слава поп-звезды.
— Нам стали писать люди, которые пришли в аптеку и не нашли препарат на прилавке, — говорит она. — Нам стали звонить журналисты и спрашивать, когда закончатся исследования. Как мне объяснить им всем, что до выпуска лекарства пройдет еще лет семь, и это нормально?
Тогда же появились первые инвесторы. Они были готовы вложить в проект до десяти миллионов. « Этих денег недостаточно. Чтобы начать испытания в клинике, нам необходимо 200 миллионов — и сразу». Весь призовой фонд Ирина за год истратила на зарплату своей научной группы и покупку мышей.
— Раньше придуманную формулу можно было отдать в прикладные институты, там ее испытывали на рентабельность и думали, как начать производство, — говорит она. — Сейчас этих институтов нет, и все делают сами ученые. Это задерживает выход лекарства еще на несколько лет. А каждый год умирают люди.
Она знает, о чем говорит. Пару лет назад матери Ирины Алексеенко поставили диагноз — рак шеи четвертой стадии. АнтионкоРАН-М не сможет помочь ей — слишком поздно.
— Но я надеюсь помочь тем, кому не помогает ни один другой препарат. ≠
Не занимайтесь самолечением! В наших статьях мы собираем последние научные данные и мнения авторитетных экспертов в области здоровья. Но помните: поставить диагноз и назначить лечение может только врач.
С 2007 года наша команда, объединяющая учёных из трёх институтов РАН, работает над препаратом для лечения рака — «АнтионкоРАН-М». Несколько лет назад мы взяли два гена: один — человека, второй — вируса простого герпеса, наработали их в пробирке, соединили с помощью специального линкера, добавили необходимые элементы для работы генов в клетках и получили генную конструкцию (молекулу ДНК, замкнутую в кольцо и содержащую нужные гены). В этом году мы приблизились к стадии клинических испытаний.
К сожалению, государство сейчас не выделяет гранты на проведение клинических испытаний, но в середине декабря наш проект стал победителем стартап-акселератора GenerationS, организованного РВК. Победа принесла внимание инвесторов и небольшой грант, который мы потратим на продолжение исследований. В 2016 году мы должны завершить доклинические испытания и сформировать досье документов для получения разрешения на клинические испытания.
Сотрудники лаборатории структуры и функций генов человека Института биоорганической химии РАН (руководитель лаборатории — академик РАН Евгений Свердлов), в которой я работаю, занимаются исследованиями в области канцерогенеза с начала 2000-х годов. Начиналось всё с фундаментальных исследований, мы изучали, как образуются опухоли, какие при этом работают механизмы, какие молекулы провоцируют их рост и метастазирование. Позднее мы начали заниматься разработкой генно-терапевтических противоопухолевых препаратов.
В первом препарате в качестве системы доставки терапевтической ДНК мы использовали вирусы, которые эффективны, но при этом дороги в производстве и небезопасны. Мы доказали эффективность этого препарата на животных, но очень быстро поняли, что в России, где нет страховой медицины, у подобных препаратов нет шансов из-за высокой стоимости. Приведу пример. В этом году в США был зарегистрирован генно-терапевтический препарат Imlygic для лечения меланомы, в котором использована вирусная система доставки. Стоимость одной дозы — $65 000.
Чтобы удешевить препарат, мы отказались от вирусной доставки и стали работать с невирусной. Она менее эффективна, зато невирусную оболочку для терапевтической ДНК проще и дешевле произвести. Кроме того, она безопасна. Систему доставки разрабатывали сотрудники Института биологии гена под руководством профессора Александра Соболева. В 2007 году мы начали работать над генно-терапевтическим препаратом «АнтионкоРАН-М».
Значительное время ушло на то, чтобы добиться высокого уровня продукции терапевтических белков и оптимизировать систему доставки. В 2011 году, когда мы уже показали эффективность препарата на животных у себя в лаборатории, мы начали работать с Московским научно-исследовательским онкологическим институтом им. П.А. Герцена, который аккредитован для проведения доклинических испытаний. К настоящему времени проведена основная часть доклинических испытаний под руководством профессора Раисы Ивановны Якубовской. Могли бы двигаться быстрее, но развитие проекта всё время лимитировалось объёмом финансирования, которое выделялось главным образом в рамках грантовых программ.
Наш препарат состоит из двух частей: собственно ДНК и оболочки, которая доставляет ДНК в клетки опухоли (ДНК не может проникнуть в раковые клетки самостоятельно). Д НК содержит два гена, которые соединены специальным «линкером». Обычно я говорю, что один из них — ген-убийца, второй — ген-иммуностимулятор. Но это, конечно, если сильно упростить.
Работает «АнтионкоРАН-М» так. На первом этапе пациенту непосредственно внутрь опухоли (не внутривенно) должны ввести препарат. На втором этапе внутривенно вводится пролекарство — ганцикловир, нетоксичный противовирусный препарат, который продаётся во всех аптеках. Когда наш препарат проникает в опухолевые клетки, в них, благодаря работе гена-убийцы, синтезируется фермент, способный превращать ганцикловир в токсин, убивающий раковые клетки. У этого токсина есть одно замечательное свойство — он может выходить из клетки, в которой образовался, и проникать в соседние раковые клетки (которые не получили препарат), убивая и их тоже.
Раковые клетки отличаются от других клеток организма тем, что живут фактически вечно и при этом постоянно делятся. Почти все химиопрепараты сфокусированы на этом основном свойстве раковых клеток — делении. Но проблема у химиопрепаратов в том, что они убивают не только раковые клетки, но ещё и очень многие другие клетки организма. При введении «АнтионкоРАН-М» в опухоль образующийся токсин убивает раковые клетки, из которых высвобождаются так называемые опухолевые антигены, специальные молекулы раковой клетки, по которым её может распознать иммунная система человека. При этом благодаря гену-иммуностимулятору в опухоли нарабатывается белок, который привлекает к опухоли клетки иммунной системы и активирует их, в результате развивается противоопухолевый иммунный ответ и подавляется метастазирование.
Сейчас наш препарат проходит доклинические испытания — тестируется на животных (важно понимать, что пока он не может быть использован на людях). Препарат обладает универсальным противоопухолевым механизмом действия, и, работая с животными, мы видим, что он активен в отношении нескольких типов рака. Но в дальнейшем, когда начнутся клинические испытания, мы планируем тестировать препарат в первую очередь на пациентах с опухолями головы и шеи, поскольку для этих типов рака основным методом лечения является лучевая терапия, а в испытаниях на животных мы показали, что «АнтионкоРАН-М» способен значительно увеличивать её эффективность. Кроме того, опухоли головы и шеи сравнительно легко доступны для внутриопухолевого введения препарата.
В 2015 году мы поняли, что нужно искать новые варианты финансирования клинических испытаний нашего препарата, поскольку государство перестало выделять гранты на клинические исследования. В частности, мы узнали об акселераторе GenerationS, который организован РВК. Мы решили, что, если пройдём хотя бы пару этапов отбора в акселератор, о нас узнают венчурные фонды или частные инвесторы и кто-то, возможно, предложит сотрудничество.
Акселератор помогает молодым технологическим командам превращать разработки в бизнес. Это обучающие программы, встречи с инвесторами, представителями крупных корпораций, отраслевыми экспертами. Несколько месяцев тебя буквально ведут за руку и помогают определиться с бизнес-моделью и вариантами коммерциализации.
Мы успешно прошли конкурс и получили 7 млн рублей, которые потратим на доклинические испытания. Конечно, этих денег недостаточно для того, чтобы сделать всю работу, — на подготовку к клиническим испытаниям нам нужно ещё порядка 32 млн рублей. Впрочем, денежный приз в GenerationS — это не самое главное, что мы получили. Благодаря открытому интернет-голосованию, которое предшествовало нашей победе, мы получили положительные отзывы от большого количества людей. У нас запланированы встречи с венчурными фондами, и мы очень надеемся, что сможем начать «клинику» в ближайшее время.
Фотография на обложке: Петр Ковалев/ИТАР-ТАСС/Интерпресс
Заведующая группой генной иммуноонкотерапии Института биоорганической химии РАН — о том, почему у нас до сих пор нет таблетки от онкологических заболеваний
Иллюстрация: Getty Images
Когда врачи найдут панацею от рака?
Сегодня известны случаи, когда при метастатических формах рака противораковая терапия срабатывает, и человек поправляется. Но такие истории исцеления, скорее, исключение из правил.
Ученые, которые изучают раковые клетки и опухоли, считают, что найти панацею от этой болезни невозможно. Любая раковая опухоль — это слишком сложная система. Чем больше исследователи их изучают, тем сильнее поражаются их сложному устройству. Более того, раковая опухоль эволюционирует с момента своего появления и делает это так стремительно и виртуозно, что приводит ученых в изумление. Один из результатов этой эволюции заключается в том, что ни в одном организме нет двух одинаковых раковых клеток. А это означает, что разные виды лечения на каждую из клеток будут действовать по-разному. Или не будут действовать вообще — такой сценарий тоже возможен. Если раковая клетка выжила в результате химиотерапии или иммуноонкотерапии, она создаст такое же устойчивое к этому виду лечения потомство. Сегодня многие врачи назначают лечение, в котором комбинируются сразу несколько терапевтических подходов, чтобы воздействовать на максимальное число раковых клеток в опухоли. Иногда это срабатывает. Но, повторюсь, выздоровление при метастатическом раке — это, скорее, исключение из правил.
Тем не менее, известны случаи, когда врачам удавалось вылечить пациента в последней, четвертой стадии рака.
В терминальной стадии возможно вылечить только рак крови — лейкоз, или лимфому. Существуют случаи полного выздоровления пациентов с метастатической меланомой. С метастазирующим раком молочной железы можно прожить очень долго, если ответственно отнестись к лечению и выполнять все предписания врача.
Важно понимать, что у ученых, которые занимаются разработкой противораковых препаратов, нет иллюзий, что удастся вылечить метастатический рак у всех пациентов. Пока мы мечтаем сделать рак хроническим заболеванием: создать и подобрать пациенту такой арсенал препаратов, чтобы жить можно было как можно дольше. Тем не менее, терапии, которые в некоторых случаях лечат метастатический рак, существуют. Например, иммуноонкотерапия. Однако помогает она далеко не всем пациентам. И даже, к сожалению, не половине.
Как работает иммуноонкотерапия?
Она воздействует на иммунитет организма таким образом, что он начинает видеть раковые клетки и бороться с ними. Раньше врачи вводили вакцину с так называемыми Т-киллерами, и в организме развивался иммунный ответ. Но в результате иммунитет начинал усиленно реагировать на любую инфекцию, попадающую в организм. Так что этот метод напоминал стрельбу из пушек по воробьям.
Лет десять назад в США начались клинические испытания революционных иммунопрепаратов. В организме каждого человека есть контрольные точки, ответственные за то, чтобы активация иммунной системы происходила в нужное время в нужном месте. Грубо говоря, они отдают команду: «Фас!», после чего Т-лимфоциты расправляются с вредителями. Но раковые клетки научились использовать эти точки, становясь таким образом неуязвимыми для Т-лимфоцитов. Американские ученые, в свою очередь, научились блокировать контрольные точки раковых клеток, то есть делать их «видимыми» для иммунитета. Это прорыв в лечении рака. Иногда такое лечение может спасти человека со множественными метастазами и вылечить его полностью. Единственная проблема заключается в том, что эта терапия эффективна в 30 процентах случаев.
Кто сможет позволить себе иммуноонкотерапию в России?
Терапия с использованием иммунных контрольных точек стала доступной для пациентов в России около двух лет назад. Правда, у нас с помощью этих препаратов лечат пока только меланому и рак легкого. Для сравнения, за рубежом — в США и некоторых странах Европы — такие препараты применяются для лечения более десяти типов рака. Кроме того, терапия с использованием контрольных точек очень дорогая. Одна процедура может стоить от 300 тысяч рублей, а для полного курса лечения их может потребоваться много.
Еще один вид иммуноонкотерапии создали совсем недавно, в 2012 году. Это так называемая CAR-T-терапия. У человека забирают Т-лимфоциты, «обучают» их в пробирке находить раковые клетки, увеличивают их число и миллионами вводят обратно в организм. Т-лимфоциты распространяются по всему телу в поисках раковых клеток для того, чтобы их убить.
Этот метод наиболее эффективен при лейкозе и лимфомах, и менее доступен. Во-первых, всего две западные компании выпустили эту технологию на рынок. И стоимость одного вливания Т-лимфоцитов составляет около 450 тысяч долларов. Компания разделяет риски с пациентами, потому что такой вид терапии подходит не всем. В случае, если лечение не действует в течение месяца, за терапию платит компания. Но если вливание Т-лимфоцитов все же помогло, то финансовая ответственность ложится на страховую компанию. Во-вторых, в России иммуноонкотерапии с использованием Т-лимфоцитов нет и пока не предвидится.
Какие методы, помимо химиотерапии и иммуноонкотерапии, помогают сегодня эффективно бороться с раком?
Существует еще генная терапия. Она появилась 20 лет назад, но довольно быстро перестала быть мейнстримом — от нее ожидали быстрых успехов. Тем не менее, сегодня в России регистрируется американский препарат, созданный в 2015 году. Есть и российские разработки: например, наша лаборатория сейчас работает над несколькими препаратами.
Суть генной терапии заключается в том, что в опухоль доставляется терапевтический ген. Он, в свою очередь, обеспечивает синтез терапевтического белка в опухоли, который помогает справиться с раковыми клетками. Например, белок может быть токсином — в этом случае он просто убьет раковую клетку. Существуют белки-иммуностимуляторы, которые, оказываясь на поверхности раковой клетки, сигнализируют иммунной системе, что это «вражеская» клетка, и ее необходимо уничтожить. В некоторых случаях генная терапия позволяет возобновить работу белка, который раковая клетка специально отключила, чтобы спрятаться от иммунной системы.
Например, в организме человека существует белок Р53. Он синтезируется и «убивает» клетку тогда, когда в ней происходят поломки в ДНК и другие проблемы, несовместимые с жизнью. Это нормальный механизм: если в клетке что-то пошло не так, то она заканчивает жизнь самоубийством. Раковые клетки отключают эту систему и становятся бесконтрольными. Но если доставить в них ген, который обеспечивает выработку Р53, то раковые клетки будут самоуничтожаться. Лучше всего доставлять в раковые клетки и ген-убийцу, и ген, который поможет иммунной системе обнаруживать вредоносные клетки.
Насколько хорошо генная терапия развита в России по сравнению с западной?
У нас есть множество центров, которые создают собственные вакцины. Проблема в том, что их эффективность неизвестна: ученые-разработчики публикуются в российских научных изданиях, а критерии для публикаций в наших научных журналах на порядок менее строгие, чем в мировых.
Сейчас наша лаборатория занимается созданием нескольких генных препаратов, которые, возможно, станут достойными конкурентами зарубежным. Пока же в России с собственными разработками в этой области все плачевно — на данный момент у нас нет ни одного генного противоопухолевого препарата, который был бы одобрен для пациентов.
Ирина Алексеенко — Кандидат биологических наук, заведующая Группой генной иммуноонкотерапии в Институте биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова Российской академии наук, заведующая Сектора генной терапии Института молекулярной генетики Российской академии наук, эксперт «Стартап-ралли».
Беседовала Василиса Бабицкая
